Ген, генетика и генетический паспорт

ЖЕНЕРА СААКЯН, врач, кандидат медицинских наук

Молодая женщина буквально выпорхнула из кабинета генетика, вприпрыжку спустилась с лестницы и через мгновение оказалась во дворике женской консультации. Ярко светило солнце, голова кружилась от запаха цветущего шиповника. «У Вас будет прекрасный малыш – здоровый и красивый!» – все еще звучало в ее голове. Она так давно ждет его и сделает все, чтобы ребенок стал счастливым! В конверте, который передал врач, лежит пластиковая карточка с фотографией будущего малыша. «Он такой забавный и такой родной!» Фотография – это только «обложка» главного в жизни маленького человечка документа – его «Генетического паспорта». В нем подробно расписано все, что будет необходимо в ближайшее время: полное меню на первые 8 месяцев, необходимые микронутриенты, индивидуальный график прививок, особенности проведения массажа и программа физических нагрузок, рекомендации по охране психического здоровья и последовательность развивающих мероприятий. Странно, что совсем недавно всего этого не было! Возможно поэтому дети так часто болели? Проблемы со здоровьем плавно «перетекали» во взрослую жизнь, что неизбежно сказывалось на ее продолжительности. «Растить ребенка без генетического паспорта – это так легкомысленно!» – подумала будущая мама, бережно убирая в конверт этот судьбоносный документ. Примерно так представляются мне возможности генетики и предиктивной медицины в недалеком будущем.

Ген…

Генетика – наука о наследственности – родилась в 1865 году, когда австрийский монах и биолог Грегор Мендель на заседании общества естествоиспытателей доложил о своих наблюдениях по скрещиванию различных сортов гороха. Основные выводы – при скрещивании наследственные признаки не исчезают, не смешиваются, а передаются от родителей потомству в виде обособленных единиц. Спустя год появилась его публикация на эту тему. На заседании общества Менделю не было задано ни одного вопроса, а статья не получила откликов. И только в 1900 году забытая работа привлекла к себе всеобщее внимание. К. Корренс (Германия) и Э. Чермак (Австрия), проведя почти одновременно собственные исследования, убедились в справедливости выводов Менделя. Закон независимого расщепления признаков, известный теперь как закон Менделя, стал фундаментом новой науки – генетики. Собственно же понятие «гена» как единицы наследственного материала, отвечающей за передачу некоторого признака, было введено в том же 1900 году датским биологом В. Йогансоном.

Голландский профессор Хьюго де Фриз длительное время изучал изменчивость и наследственность применительно к энотере – растению из семей ства кипрейных. Он обнаружил, что сре ди совершенно одинаковых экземпляров изредка возникали формы, которые настолько отличались по морфологическим признакам от стандартных, что вполне могли бы быть отнесены к новому виду. Возникшие изменения во многих случаях оказывались стойкими и передавались по наследству. Де Фриз назвал их мутациями.

В 1927 году Николай Константинович Кольцов предложил ввести понятие «хромосомы» для обозначения гигантских макромолекул, в которых путем чередования отдельных мономеров записана генетическая информация. Кольцов предположил двухнитчатое строение этих молекул: при размножении нити расходятся, попадают в дочерние клетки, где и создаются их зеркальные копии. Не правда ли, гениальное предвидение! Если бы не одно «но» – носителями наследственности Н.К.Кольцов считал белковые молекулы.

Почти век непересекающимися путями шли изыскания в области изучения законов наследования и исследования его истинных субстратов – молекул нуклеиновых кислот.

Еще в 1868 году швейцарский патологоанатом Иоган Фридрих Мишер выделил из клеточного ядра новое вещество, которое он назвал нуклеином (лат. nucleus – ядро). Термин «нуклеиновые кислоты» был предложен немцем Рихардом Альтманом в 1889 году, он же разработал первый способ выделения нуклеиновых кислот, свободных от белковых примесей.

Нуклеиновые кислоты не привлекали особого внимания исследователей до тех пор, пока в 1940 году Т. Касперссон (Швеция) и Ж.Л.Браше (Бельгия) не предположили, что синтез белка в клетке происходит при их обязательном участии. В 1944 году Освальд Теодор Эйвери с сотрудниками (США) показали, что ДНК является носителем генетической информации. Далее Джорджем Уэллсом Бидлом и Эдуардом Лаури Тейтемом была сформулирована концепция «один ген – один белок», за что они получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине (1958 год).

И вот в субботу 28 февраля 1953 года двое молодых ученых, Уотсон и Крик, в небольшой закусочной Eagle в Кембридже объявили толпе пришедших на ланч людей о том, что они открыли секрет жизни. Много лет спустя Одиль, жена Крика, призналась, что она, конечно же, не поверила ни одному слову этого заявления: приходя домой, супруг часто говорил что-нибудь подобное, но потом оказывалось, что он ошибался. На этот раз ошибки не было, и, возможно, с этого заявления началась революция в биологии, которая, впрочем, продолжается и по сей день. За открытие двухспиральной структуры молекулы ДНК и определение ее роли в передаче генетической информации в 1962 году английские ученые Джеймс Уотсон и Френсис Крик были награждены Нобелевской премией по медицине.

В 1968 году Нобелевская премия была присуждена Маршаллу У. Ниренбергу и Хару Гобинду Коране за расшифровку генетического кода и его значения в биосинтезе белков и передаче наследственной информации.

Перед участниками ставилась цель не только выяснить последовательность нуклеотидов во всех молекулах ДНК клеток, но и установить структуру и локализацию всех генов, что в последующем смогло бы помочь выявить причины развития наследственных заболеваний и научиться их предупреждать.

В процессе работы некоторыми фирмами были сделаны попытки засекретить всю получаемую информацию с тем, чтобы потом использовать ее в коммерческих целях. В 1996 году Международное общество секвенирования приняло решение о том, что любая вновь определенная последовательность нуклеотидов размером 1–2 тысячи оснований и более должна быть обнародована через Интернет в течение суток после ее расшифровки. В противном случае статьи с полученными данными для публикации в научные журналы не будут приниматься. Это было сделано для того, чтобы полученной информацией мог воспользоваться любой человек в мире.

«Эскизная» версия человеческого генома была представлена в 2001 году, и полученные данные уже позволили реально оценить функции генов в человеческом организме (рис. 1 и таблица 1). В апреле 2003 года завершилась работа над окончательной версией, которая содержала всего несколько «пробелов», недоступных на то время имеющимся методам секвенирования.

В ходе выполнения проекта «Геном человека» было разработано много новых методов исследования. Сейчас они широко используются в медицине, фармакологии, криминалистике.

Сегодня нам уже известны количество и структура всех наших генов, для 50% из них выяснены функции. По образному выражению проф. Е.В. Барановой «все происходит так, словно мы открыли алфавит и звук, соответствую

«Международный проект «Геном человека» – один из наиболее дерзновенных, дорогостоящих и потенциально важных проектов в истории науки». В.Н. Сойфер Рис. 1. Функции генов в организме человека (В.Н. Сойфер, 1998)

На волне бурного развития биотехнологий в 70-е годы стало возможным производить различные «манипуляции» с молекулой ДНК: разрезать на части и «склеивать» (Пауль Берг и Герберт Бойер), клонировать с помощью бактерий (Стэнли Коэн), воспроизводить ог-30 ромное число копий с использованием полимеразной цепной реакции – ПЦР (Кэрри Маллис). Все эти технологии являются важными инструментами современной генной инженерии.

В 1988 году стартовал проект «Геном человека». В нем было задействовано несколько тысяч ученых более чем из 20 стран. С 1989 года в этом проекте начала участвовать Россия, которой для исследования «достались» 3, 13 и 19-яхромосомы.

Перед участниками ставилась цельне только выяснить последовательностьнуклеотидов во всех молекулах ДНК кле-ток, но и установить структуру и локали-зацию всех генов, что в последующемсмогло бы помочь выявить причины раз-вития наследственных заболеваний инаучиться их предупреждать.

В процессе работы некоторыми фирмами были сделаны попытки засекретить всю получаемую информацию с тем, чтобы потом использовать ее в коммерческих целях. В 1996 году Международное общество секвенирования приняло решение о том, что любая вновь определенная последовательность нуклеотидов размером 1–2 тысячи оснований и более должна быть обнародована через Интернет в течение суток после ее расшифровки. В противном случае статьи с полученными данными для публикации в научные журналы не будут приниматься. Это было сделано для того, чтобы полученной информацией мог воспользоваться любой человек в мире.

«Эскизная» версия человеческого генома была представлена в 2001 году, и полученные данные уже позволили реально оценить функции генов в человеческом организме (рис. 1 и таблица 1). В апреле 2003 года завершилась работа над окончательной версией, которая содержала всего несколько «пробелов», недоступных на то время имеющимся методам секвенирования.

В ходе выполнения проекта «Геном человека» было разработано много новых методов исследования. Сейчас они широко используются в медицине, фармакологии, криминалистике.

Сегодня нам уже известны количество и структура всех наших генов, для 50% из них выяснены функции. По образному выражению проф. Е.В. Барановой «все происходит так, словно мы открыли алфавит и звук, соответствующий каждой букве, большинство их сочетаний… Остается научиться читать и, прежде всего, правильно пользоваться этим умением».

Геном…

Итак, вся наследственная информация человека закодирована в двойной спирали ДНК, которая хранится в ядре каждой клетки в виде полного набора генов – генома.

Человек при зачатии наделяется двумя цепочками ДНК – по одной от отца и матери – и приобретает свой специфический геном. Двойная нить ДНК разделена на 23 фрагмента неравной длины – хромосомы. Все соматические клетки человека содержат 23 пары хромосом – двойной (диплоидный) набор, кроме половых клеток, которые содержат всего 23 хромосомы – одинарный (гаплоидный) набор.

Каждая хромосома (одна молекула ДНК) содержит множество генов. Ген – наименьший, неделимый, базовый, физический и функциональный элемент наследственности, в котором содержится информация о синтезе определенного белка.

Каким образом гены реализуют закодированную в них информацию? Молекулы ДНК состоят из сахарофосфатного остова (дезоксирибоза + остаток фосфорной кислоты), к которому присоединены азотистые основания: аденин (А) и гуанин (Г) – основания из группы пуринов, цитозин (Ц) и тимин (Т) – из группы пиримидинов. Химически близок к тимину урацил (У), который входит в структуру РНК. Блок дезоксирибоза + фосфорная кислота + азотистое основание называется нуклеотидом. Надо отметить, что нуклеотиды не только составляют основу молекул нуклеиновых кислот (ДНК и РНК), но также входят в состав важнейших коферментов и других биологически активных соединений, например НАД (никотинамидадениндинуклеотид) и АТФ. В спирали ДНК нуклеотиды связаны водородными мостиками по принципу комплиментарности: А–Т и Г–Ц.

После того как был расшифрован геном человека, стало ясно, что у человека не 100 тысяч генов, как предполагали ранее, а всего 30 тысяч. Для сравнения, в геноме пекарских дрожжей их 6 тысяч, у круглого червя – 19 тысяч, а у мышей и вовсе столько же, сколько у человека. Более того, мы отличаемся от мышей всего 300 генами.

В чередовании пар нуклеотидов в молекуле ДНК собственно и заложен генетический код для каждой из 20 аминокислот, из которых построены все наши белки. Этот код – трехбуквенный, т.е. каждой аминокислоте в белке соответствуют три определенным образом расположенных нуклеотида – свой триплет. Эта информация считывается (транскрибируется) матричной РНК (мРНК), из которой затем вырезаются интроны (некодирующие области генов), а экзоны (фрагменты ДНК, несущие информацию) сшиваются. В таком виде информация с мРНК считывается на рибосоме, где собственно и происходит биосинтез белка из аминокислот при посредничестве транспортной РНК (тРНК).

Совокупность всех белков организма носит название протеома. И если набор генов в каждой клетке нашего организма абсолютно одинаков, то набор белков – строго индивидуален. Разница в количественном содержании белков в разных клетках достигает миллиарда.

Качественные различия определяются не только типом ткани, типом клетки, стадией развития, но и ее состоянием (воздействием окружающей среды, межклеточного матрикса, других клеток).

Воздействие внешней среды обычно пагубно сказывается на геноме, но вот последствия этого проявляются на уровне протеома. Именно нарушение функционирования белков (структурных, транспортных, рецепторов, гормонов, ферментов и др.) лежит в основе развития любого заболевания.

Более 99% генов людей практически одинаковы. Несмотря на это, относительно небольшое различие в генах любого из нас имеет принципиальное значение, поскольку определяет нашу индивидуальность. Облик каждого человека неповторим, так же как и то, что все мы имеем характерные особенности организма, которые касаются обмена веществ, усвоения пищи и медикаментов, реакции на факторы окружающей среды, стрессы, физические нагрузки и т.д. Такое генетическое разнообразие объясняется феноменом существования разных вариаций генов и называется полиморфизмом (poly – много, morpho – форма). Наличием полиморфизма генов объясняются нарушения структуры и свойств тех белков, которые вырабатываются в организме, т.е. изменения в протеоме.

Генетический полиморфизм может быть обусловлен заменой нуклеотидов, дупликацией, вставками, изменения могут носить количественный или качественный характер. Некоторые из полиморфизмов встречаются довольно часто, другие – очень редко. Эти изменения функции могут быть:
• выгодными для организма,
• нейтральными или слабо отрицательными,
• отрицательными,
• выгодными в определенной среде и отрицательными в другой.

В общечеловеческой популяции полиморфизмы встречаются с частотой свыше 1–2%. Классическим примером полиморфизма генов являются 4 группы крови.

Мутацией называют количественные и качественные изменения в структуре ДНК организма. Если мутации происходят в половых клетках, то такие изменения (и их последствия) наследуются. Среди людей генетические мутации возникают с частотой менее 1–2%. Однако принципиальное отличие мутации от полиморфизма генов заключается не в их распространенности, а в последствиях изменения ДНК. Мутации либо несовместимы с жизнью, либо ведут к неэффективному функционированию генома и развитию патологии – заболевания. Так, частота мутаций, ответственных за тяжелые моногенные заболевания (фенилкетонурию, гемофилию А, миодистрофию Дюшена), составляет менее 1 на 2–5 тысяч человек.

Полиморфизмы приводят к тому, что организм становится предрасположенным к развитию одних заболеваний и резистентным к возникновению других. Они не позволяют определить время появления той или иной болезни, но по ним можно выявить индивидуальный риск подверженности заболеваниям и негативным факторам окружающей среды, особенности обмена веществ, метаболизма лекарств, поведения.

Некоторые мутации и полиморфизм более характерны для определенных географических зон. Например, мутации гена глобина часто встречаются в средиземноморских популяциях, где распространена малярия, и очень редко – в других западноевропейских регионах. Обычаи и пищевые привычки, климат, место проживания, окружающая среда также способны через миллионы лет приводить к межпопуляционным особенностям генетического полиморфизма.

Генетика…

Увы, но и сегодня многие заболевания диагностируются только после их клинического проявления. Диагноз подтверждается проведением различных, в том числе и инвазивных, исследований. Например, чтобы точно установить лактозную и глютеновую недостаточность у младенца (непереносимость молока и злаков – целиакию), приходится проводить эндоскопическое исследование двенадцатиперстной и, желательно, тощей кишки со взятием биопсии слизистой оболочки двенадцатиперстной и/или тощей кишки с последующим гистологическим исследованием. Перед этим в течение определенного времени предусматривается активное употребление этих продуктов, что также является достаточной нагрузкой в случае непереносимости. Зная же генетическую предрасположенность, можно сразу же растить ребенка на безлактазном /безглютеновом искусственном вскармливании.

С учетом генетических особенностей организма следует разрабатывать оптимальную стратегию сохранения здоровья и индивидуальной профилактики развития заболеваний.

Однако знание генетической предрасположенности к развитию тех или иных функциональных нарушений и заболеваний ни в коей мере не означает, что данные патологические состояния обязательно разовьются. Наше здоровье определяется не только набором генов, но и их взаимодействием с внешней (для них) средой:
• биологической – нерациональное питание и дисбаланс питательных компонентов, потребление алкоголя, токсикомания, сигаретный дым, выхлопные газы, загрязнение атмосферы, питьевой воды, нерегулярный сон, различные инфекции, гормональный дисбаланс;
• психологической – климат в семье, на работе, наличие/отсутствие друзей и т.д.;
• электромагнитной – компьютер, мобильный и радиотелефоны, СВЧ-печь, телевизор и другая бытовая техника, проходящая рядом с домом высоковольтная линия электросети и т.д.

Способность генов ускорять/тормозить развитие тех или иных заболеваний зависит от того, «включают» или «выключают» их факторы окружающей среды. Причем реализация негативного потенциала генетического полиморфизма происходит, как правило, тогда, когда человек длительно подвергается действию неблагоприятных факторов окружающей среды.

Выявление генетического полиморфизма и изучение возможностей целенаправленного влияния на экспрессию (работу) генов с целью эффективной профилактики заболеваний, продления жизни человека и улучшения ее качества стало предметом исследований особого направления в медицине – новой генетики.

Это направление существенно отличается от так называемой старой генетики, в компетенции которой находятся исследование и диагностика, в том числе пренатальная, тяжелых наследственных заболеваний, моногенных патологий (муковисцидоз, хорея Хантингтона и другие).

Задачи новой генетики – изучение генетической «подоплеки» мультифакторных полигенных патологий, например рака, диабета, психических заболеваний

В этой отрасли можно выделить ряд направлений: протеомику (функциональная генетика), фармакогенетику (особенности фармакодинамики лекарств у конкретного человека), нутригенетику (индивидуальные особенности усвоения и переносимости компонентов пищи), токсикогенетику и экогенетику, иммуногенетику (индивидуальные особенности иммунного ответа), психогенетику (рассматривает в том числе и вопросы стрессоустойчивости). Сегодня говорят даже о дерматогенетике! И здесь косметологи найдут для себя целый ряд важных подсказок.

Основной принцип новой генетики – геном изменить невозможно, однако можно изменить экспрессию, работу генов, целенаправленно воздействуя на их окружение. Недаром новую генетику называют генетикой взаимодействий.

Новая генетика является фундаментальной основой предиктивной медицины – медицины предвидения и профилактики (рис. 2). Ведь зная индивидуальные генетические особенности и активизируя или подавляя работу определенных генов, можно успешно оптимизировать состояние здоровья, используя подходящие продукты питания, БАД, медикаменты, избегая тех неблагоприятных факторов окружающего мира, которые особенно негативно сказываются на нашем организме, т.е. на окружающей гены среде.

…Генетический паспорт

Успехи генетики привели ученых к мысли о создании «генетического паспорта». По мнению Пола Норса – лауреата Нобелевской премии 2001 года по генетике, председателя комитета по науке Королевского научного общества Великобритании – лет через двадцать такой паспорт будут выдавать каждому новорожденному. Информация об имеющихся мутациях и особенностях полиморфизма генов позволит предвидеть предрасположенность к развитию тех или иных заболеваний и предпринять все возможные меры по их профилактике. В нашей стране идею генетического паспорта впервые не только выдвинул, но и реализовал на практике профессор В.С.Баранов.

По мнению специалистов лаборатории пренатальной диагностики наследственных болезней НИИАГ им. Д.О.Отта РАМН (Санкт-Петербург), генетический паспорт человека должен включать:
• уникальный генетический номер,
• кариотип (диплоидный набор хромосом),
• информацию о носительстве генов наиболее частых наследственных заболеваний: моногенных (определяемых одним геном), гетерозиготного носительства, наследственных заболеваниях с поздней манифестацией,
• информацию о генах «предрасположенности» к развитию заболеваний,
• геномную дактилоскопию.
А также – практические рекомендации семейному доктору, родителям или самому пациенту.

Как видим, генетический паспорт содержит очень много важной информации об особенностях индивидуального генотипа. Его цель – помочь сохранить здоровье, проводя своевременную и эффективную профилактику заболеваний, выбирая оптимальные средства и методы их лечения. Результатом должно стать повышение качества жизни и увеличение ее продолжительности. Вот почему генетическое тестирование столь актуально для anti-ageing медицины. Согласно результатам последних научных исследований, с помощью новой генетики и принципа взаимодействия (между генами и окружающей средой) мы сможем получить до 14 дополнительных лет активной жизни, затормозить процессы старения и с пользой употребить эти годы, наблюдая, как на наших глазах проявляется разнообразие наших генов у внуков и правнуков!

В настоящее время генетический паспорт уже существует «де факто». С каждым днем число генетических тестов увеличивается, поскольку расшифровываются функции ранее «молчавших» генов. Ученые уверены, что в ближайшее время генетический паспорт будет рекомендован к применению в клинической практике и станет таким же рутинным исследованием, как общий анализ крови.

Накопление данных о геноме отдельных людей в рамках классической и новой генетики постепенно приведет к формированию индивидуальных и семейных баз ДНК (рис. 3).

Однако, как и у всякой медали, у всеобщей генетической «паспортизации» есть и своя обратная сторона – возможная дискриминация людей по генетическому признаку. Представим, что у сторонников «чистоты генетических рядов» в руках окажутся данные анализов генотипа различных людей. Или они вдруг станут обязательными к предъявлению при устройстве на работу, учебу!

Подобное в истории уже происходило. В 1896 году была опубликована статья Ф.Гамильтона (двоюродного брата Чарльза Дарвина) «Наследование характера и таланта», в которой было высказано мнение о том, что большие способности напрямую зависят от наследственности и возможно создание иерархического общества со сверхлюдьми, которые бы рождались от одаренных родителей. Наука об улучшении потомства получила название «евгеника». В Германии в 30-х годах прошлого века евгеника стала основой теории «расовой гигиены», которая и была использована идеологами нацизма. К чему это привело, мы все прекрасно знаем.

Поэтому неслучайно Пол Норс считает, что «в ближайшие годы у общественности появится все больше возможностей проводить генетические тесты и узнавать о своих предрасположенностях, однако законодательство должно идти в ногу с технологиями, чтобы создать общество, в котором все будут равны в правах».

Рекомендуемая литература:

Баранова Е.«ДНК: знакомство с собой, или как продлить молодость», 2006; «Геномика – медицине» под ред.
В.И.Иванова и Л.Л.Киселева, 2005;
Баранов В.С., Хавинсон В.Х. «Определение генетической предрасположенности к некоторым мультафакторным заболеваниям. Генетический паспорт», 2001;
Баранов В.С., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. «Геном человека и гены предрасположенности. Введение в предиктивную медицину», 2000.